Xung đột diễn ra trên "The Frontier" (Vùng biên giới), một khu vực gồm các hệ thống sao, cách xa "Core Systems" nơi Trái đất tọa lạc. Tập đoàn sản xuất liên sao (IMC) và Frontier Militia chiến đấu để giành quyền kiểm soát Frontier. IMC tìm cách khai thác tài nguyên phong phú của Frontier bất kể hậu quả đối với môi trường của các hành tinh và dân cư, trong khi Frontier Militia chiến đấu để trục xuất IMC và giành độc lập cho Frontier. Theo sau Trận Demeter ở phần 1, Frontier Militia tấn công, chiến đấu giành tài nguyên và kiểm soát các hành tinh trong Frontier. Mặc dù bị suy yếu do thiếu quân tiếp viện từ Core Systems do James MacAllan đã phá hủy cơ sở tiếp nhiên liệu, IMC vẫn là lực lượng chiến đấu chiếm ưu thế khi cố gắng đẩy Militia ra ngoài và chấm dứt mọi kỳ sự kháng cự trước họ.

Trong cốt truyện chơi đơn, người chơi điều khiển Jack Cooper, một tay súng từ Frontier Militia, được gửi đến hành tinh Typhon để gặp lại đồng đội của anh, Titan BT-7274, để chiến đấu chống lại các kẻ thù, loài ngoài hành tinh và người, trong phái IMC.[13]